LMU 研究人員在斑馬魚模型中證明，兩種蛋白質(zhì)可防止大腦中形成疤痕，從而提高組織再生能力。

雖然細(xì)胞在大多數(shù)內(nèi)源性組織中定期自我更新，但人腦和脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量保持不變。盡管神經(jīng)細(xì)胞可以在成年哺乳動物的大腦中再生，正如 LMU 科學(xué)家 Magdalena Götz 教授先前所表明的那樣，腦損傷患者的年輕神經(jīng)元無法整合到現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中并在大腦的兩個特定區(qū)域之外存活。

這似乎是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起的，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成大腦中的支持組織。小膠質(zhì)細(xì)胞尤其會引發(fā)炎癥并導(dǎo)致疤痕將受傷部位與健康大腦隔離開來，但從長遠(yuǎn)來看會阻止新神經(jīng)元與電路的正確結(jié)合。身體如何調(diào)節(jié)這些機(jī)制以前是未知的。

現(xiàn)在，由 LMU 細(xì)胞生物學(xué)家 Jovica Ninkovic 教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上證明，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性對于預(yù)防慢性炎癥和組織疤痕以及提高再生能力至關(guān)重要。

斑馬魚中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷如何愈合

與哺乳動物相比，斑馬魚的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 具有非凡的再生能力。在受傷的情況下，神經(jīng)干細(xì)胞會產(chǎn)生長壽的神經(jīng)元，以及其他反應(yīng)。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷僅引起斑馬魚神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的短暫反應(yīng)，這有助于神經(jīng)細(xì)胞整合到組織的損傷區(qū)域。“我們的想法是梳理出斑馬魚和哺乳動物之間的差異，以便了解人腦中哪些信號通路會抑制再生——以及我們?nèi)绾芜M(jìn)行干預(yù)，”Ninkovic 說。

科學(xué)家們故意對斑馬魚造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，促使小膠質(zhì)細(xì)胞激活。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)病灶處有脂滴和 TDP-43 凝聚物的聚集。迄今為止，TDP-43 蛋白主要與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

顆粒蛋白在斑馬魚模型中也發(fā)揮了重要作用。這種蛋白質(zhì)有助于去除脂滴和 TDP-43 冷凝物，于是小膠質(zhì)細(xì)胞從激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止?fàn)顟B(tài)。結(jié)果是傷口無疤痕的再生。相比之下，實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)顆粒蛋白缺乏的斑馬魚表現(xiàn)出與我們在哺乳動物身上看到的相似的損傷再生能力差。“因此，我們懷疑顆粒蛋白在斑馬魚的神經(jīng)再生中起著重要作用，”Ninkovic 說。

從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用

為了進(jìn)一步比較人類和斑馬魚，Ninkovic 的團(tuán)隊調(diào)查了死于腦損傷的患者的材料。在這里，小膠質(zhì)細(xì)胞激活的程度與脂滴和 TDP-43 凝聚物的積累也存在相關(guān)性。因此，人體組織中相應(yīng)的信號通路與斑馬魚中的信號通路相當(dāng)。

LMU 研究人員看到了“在人類中進(jìn)行新型治療應(yīng)用的潛力”。下一步，他計劃研究已知的低分子化合物是否適合抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活的信號通路，從而促進(jìn)神經(jīng)損傷的愈合。斑馬魚模型將在這個臨床前階段再次使用。