當癌癥在體內出現時，它始于腫瘤細胞，這些腫瘤細胞迅速生長和分裂，并最終擴散。但是，是什么使這些新生的腫瘤細胞能夠躲避身體的免疫系統，該系統是為了識別和抵御來自這些缺陷細胞的攻擊而建立的呢?這個問題的答案，長期以來一直讓科學家們感到困惑，可能是解鎖更有效的癌癥治療方法的關鍵 - 這些療法可以禁用腫瘤的顛覆性操作并允許免疫系統完成其工作。

現在，由哈佛醫學院研究人員領導的一個研究小組已經確定了一種腫瘤細胞可以關閉免疫系統的方法，使腫瘤不受控制地生長。這項研究主要在小鼠身上進行，并于9月29日發表在《科學》雜志上，表明具有特定突變的腫瘤細胞會釋放出一種化學物質，一種代謝物，削弱附近的免疫細胞，使它們殺死癌細胞的能力降低。

這些發現揭示了腫瘤如何使免疫系統失活的關鍵細節，并強調了腫瘤代謝物在此過程中的作用。結果還指出了腫瘤周圍區域(腫瘤微環境)在癌癥生長中發揮的重要作用。

如果通過進一步的研究來闡明，這些結果最終可以幫助科學家開發更好，更有針對性的治療方法來治療由這種機制推動生長的癌癥。

T細胞取下。學分： 哈佛醫學院

“我們的研究強調了這種癌癥中的免疫成分，這種成分以前沒有得到充分的了解，”資深作者HMS布拉瓦特尼克研究所細胞生物學教授Marcia Haigis說。“我們現在知道，腫瘤細胞產生的代謝物可以影響附近的免疫細胞，使周圍環境對癌癥的敵意降低。

助長癌癥

在過去的15年里，Haigis實驗室一直在研究助長癌癥的機制，包括幫助癌細胞存活和生長的腫瘤代謝物。這項研究將Haigis及其同事引向免疫系統，該系統通過將免疫細胞調度到腫瘤微環境中以殺死腫瘤細胞來抑制腫瘤生長。但是腫瘤和免疫細胞究竟是如何相互作用的呢?為什么某些腫瘤在免疫攻擊中幸存下來，而其他腫瘤則沒有?

“我們對了解代謝物如何介導腫瘤細胞和免疫細胞之間的串擾非常感興趣，”Haigis說。

科學家們決定將他們的工作重點放在具有稱為異檸檬酸脫氫酶或IDH的基因突變的腫瘤上。IDH突變發生在大約3.5%的癌癥中，包括神經膠質瘤等實體癌和急性髓系白血病等血癌。事實上，大約80%的低級別膠質瘤和繼發性膠質母細胞瘤具有IDH突變。攜帶這種突變的腫瘤細胞分泌D-2-羥基戊二酸(D-2HG)，這是一種通常在人體內高水平不被發現的代謝物。

先前的研究表明，D-2HG通過改變腫瘤細胞的遺傳途徑將它們永久轉化為更具侵略性，快速分裂的狀態來幫助腫瘤細胞的生長。然而，很少有研究調查D-2HG如何影響腫瘤微環境中的其他細胞，包括CD8 + T細胞 - 釋放稱為顆粒酶的蛋白質和其他稱為細胞因子的免疫化學物質以殺死癌細胞的免疫細胞。

“我們有一個不完整的圖片，因為大部分注意力集中在了解這種代謝物如何直接影響癌細胞上，而它對周圍細胞的影響則較少被探索，”Haigis解釋說。

在這項新研究中，研究生和第一作者朱莉婭·諾塔蘭杰洛(Giulia Notarangelo)在小鼠模型中領導了一系列實驗，以闡明D-2HG如何與腫瘤微環境中的CD8 + T細胞相互作用。

首先，研究人員確定CD8 + T細胞在其環境中感知D-2HG并將其吸收。接下來，他們證明，一旦CD8 + T細胞暴露于腫瘤產生的D-2HG濃度，免疫細胞立即減慢其增殖并失去殺死腫瘤細胞的能力。具體而言，D-2HG通過抑制一種稱為乳酸脫氫酶的關鍵代謝酶使T細胞失活，該酶在產生細胞因子和顆粒酶，幫助T細胞增殖和維持T細胞的腫瘤殺傷能力方面發揮作用。當D-2HG被移除時，T細胞恢復了殺死腫瘤細胞的能力，這表明該過程是可逆的。

在另一組實驗中，科學家們監測了具有IDH突變的人類神經膠質瘤腫瘤中的D-2HG和CD8 + T細胞。他們發現，D-2HG水平較高的腫瘤區域的T細胞浸潤水平較低，而T細胞較多的腫瘤區域的D-2HG水平較低，從而支持小鼠模型的研究結果。

“我們發現，腫瘤分泌的這種代謝物劫持了身體的正常防御機制，并導致其分解，”Haigis說。然而，她強調，“這只是難題的一部分，該領域的主要問題仍然存在。

例如，她希望未來的研究將更深入地研究D-2HG，以確定其他靶點，并探索代謝物如何影響腫瘤微環境中的其他細胞，包括其他免疫細胞。

“該領域最初專注于這種代謝物的腫瘤細胞功能，我認為現在其他研究的大門已經打開，以研究它如何影響免疫細胞和整個微環境，”Haigis說。她補充說，這樣的工作可以擴展到D-2HG之外，以研究腫瘤分泌的其他代謝物如何重塑腫瘤微環境。

Haigis的實驗室最近在《細胞代謝》上發表了一篇論文，表明腫瘤細胞產生的乳酸鹽同樣降低了附近CD8 + T細胞的癌癥殺傷能力。

Haigis還有興趣了解這種D-2HG-T細胞機制在用IDH抑制劑治療的患者中的重要性 - IDH抑制劑是通過阻斷IDH突變來減少D-2HG產生的現有藥物來對抗腫瘤生長。

“我們仍然不知道這項研究的治療意義 - IDH抑制劑是否部分通過增加免疫系統的活性起作用，或者它們只直接作用于癌細胞?”海吉斯問道。

Haigis強調，她的研究重點是揭示腫瘤細胞如何使用代謝物抑制免疫系統的基本生物學。然而，她希望從長遠來看，科學家們可能能夠利用她的發現以及其他研究來開發利用癌細胞和免疫細胞之間相互作用的療法。