研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新途徑，可以解釋癌細胞如何對化學(xué)療法產(chǎn)生抗藥性，這反過來又為預(yù)防化學(xué)抗藥性提供了潛在的解決方案。

帶有熒光的實驗性 DNA 纖維被用來揭示 DNA復(fù)制叉的速度。

該研究首次描述了一種酶——以前以其在 DNA 修復(fù)中的作用而聞名——如何防止癌細胞中的 DNA 損傷，使其對化療藥物產(chǎn)生耐受性。

“它為我們提供了操縱然后打破癌細胞化學(xué)抗性的工具，”威爾細胞和分子生物學(xué)研究所臨時主任、農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)學(xué)院分子生物學(xué)和遺傳學(xué)教授 Marcus Smolka 說。Diego Dibitetto 是 Smolka 實驗室的前博士后研究員，目前在瑞士伯爾尼大學(xué)工作，是該論文的第一作者。

許多抗癌藥物通過在癌細胞復(fù)制時在其 DNA 上形成塊來發(fā)揮作用。在復(fù)制過程中，纏繞在雙螺旋中的 DNA 鏈分離成兩條單獨的鏈，因此每條鏈都可以復(fù)制，最終形成兩條新的雙螺旋。這種分離和復(fù)制發(fā)生的連接點稱為復(fù)制叉，它將雙螺旋解壓縮。

如果這些復(fù)制叉是路上的汽車，化療藥物可以被想象為干擾汽車流動的障礙，從而阻止復(fù)制并破壞 DNA。但是癌細胞有一種方法可以減慢這些分叉的速度，這使它們能夠避免這種碰撞并保護它們的 DNA，從而產(chǎn)生藥物耐受性。

這項研究首次報告了一種稱為 DNA-PKcs 的激酶(酶)如何在叉子因阻塞而受到壓力時充當傳感器，并促進叉子的減慢和化學(xué)抗性。

DNA-PKcs 因其在與免疫系統(tǒng)抗體產(chǎn)生和抗輻射相關(guān)的 DNA 修復(fù)中的作用而聞名。但這是該激酶第一次與減緩復(fù)制叉有關(guān)，這一過程稱為叉逆轉(zhuǎn)。

“這是一種思考這種激酶作用的全新方式”，Smolka 說。“在這種情況下，它不是在修復(fù) DNA;它是在減緩分叉的速度，以防止發(fā)生斷裂。”

該結(jié)果為新的癌癥治療打開了大門，因為 DNA-PKcs 抑制劑已經(jīng)存在，并且正與放射療法一起用于臨床試驗。在那些治療中，輻射會破壞癌細胞的 DNA，人們認為抑制 DNA-PKcs 會限制細胞修復(fù)。但是，DNA-PKcs 抑制劑在這種情況下效果不佳，因為癌細胞還有其他方法可以自我修復(fù)。

這項研究提供了早期證據(jù)，證明 DNA-PKcs 抑制劑可以有效地與化療聯(lián)合使用，化療藥物會阻止 DNA 復(fù)制，而抑制劑會阻止導(dǎo)致化療耐藥的復(fù)制叉減慢。

在這項研究中，研究人員使用了一種檢測方法來檢測復(fù)制叉處的 DNA-PKcs 激酶。然后他們使用帶有熒光顏色的 DNA 纖維分析，這樣復(fù)制叉移動得越快，纖維就變得越長。在存在化療藥物的情況下，纖維很短，指向減慢的復(fù)制叉。但是當添加抑制劑時，纖維仍然更長，表明叉子以更快的速度移動。

共同作者，蘇黎世大學(xué)復(fù)制壓力專家 Massimo Lopes 拍攝的圖像證實，在激酶抑制劑存在的情況下，復(fù)制叉不再逆轉(zhuǎn)和減速。該團隊還證明，當化療和抑制劑一起使用時，癌細胞會生病或退化。

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