阿爾茨海默氏癥患者的新成像顯示了一種明顯的蛋白質如何根據疾病的表型在整個大腦中傳播，即疾病是由健忘主導，還是特定大腦區域的萎縮。該研究提供了大量啟發性線索，最終可能為新的治療策略提供信息。

這種蛋白質被稱為 tau，蒙特利爾麥吉爾大學的一個大型多學科腦研究團隊已經能夠通過磁共振成像 (MRI) 追蹤這種蛋白質在活體患者中的模式。阿爾茨海默病與 tau 密切相關，tau 可以在大腦中形成無法挽回地損害神經元的纏結。

麥吉爾科學家檢測到的模式顯然是阿爾茨海默氏癥患者所特有的表型。這一驚人的發現為了解這種疾病的分子機制打開了一個有趣的新窗口。雖然阿爾茨海默氏癥的許多特征從一個患者到另一個患者都是相同的，但表型是該病癥的標志。跟蹤 tau 模式是 McGill 科學家的專長，他們發現人腦本身的內在連接性為 tau 在不同疾病變體中的聚集提供了支架。

“盡管阿爾茨海默病的一些癥狀在患者中是保守的，但存在多種表型，”麥吉爾大學轉化神經影像實驗室的 Joseph Therriault 博士和 tau 成像研究的主要作者寫道。“阿爾茨海默病表型可能是由于[每個患者]的選擇性脆弱性差異造成的，”Therriault 認為。

在發表在《科學轉化醫學》上的這項研究中，Therriault 和他的麥吉爾同事將阿爾茨海默氏癥的表型定義為失憶癥，指的是記憶力減退;視覺空間，無法處理有關 3D 形狀的信息;面向語言的問題，指的是單詞使用問題。這將包括難以選擇或回憶正確的單詞。專家說，語言問題可能會進展，導致患者表達自己的能力受損。阿爾茨海默病中一種特定形式的語言使用問題被稱為對數開放變異原發性進行性失語癥或 lvPPA。

lvPPA 患者越來越難以思考他們想說的話。隨著阿爾茨海默病的進展，這些患者在說出單詞時遇到更多困難，最終導致他們說話變慢。

研究中概述的另一類是行為和執行障礙表型。行為問題可以包括任何數量的問題，涵蓋范圍很廣。

國立衛生研究院下屬的國家老齡化研究所將常見行為定義為： 更容易感到不安、擔心或生氣;對曾經享受的活動感到沮喪和不感興趣;隱瞞事情或認為其他人在隱瞞事情;想象不存在的事物;起搏;離家出走;或表現出不尋常的性行為。

執行障礙表型更多地是指個體喪失多任務、組織和計劃能力的綜合征。加拿大團隊還定義了其他阿爾茨海默氏癥表型：患有后皮質萎縮和進行性失語癥的人。

微小的 tau 蛋白如何在如此復雜的阿爾茨海默氏癥表型中發揮作用是推動麥吉爾多年研究的科學問題。研究人員正在闡明 tau 在人類思維緩慢解體中的作用。

認知未受損的老年大腦的結構連接，以及失憶性阿爾茨海默病中的 tau 變異。圖片來源：J. Therriault 等人，科學轉化醫學(2022)。

Therriault 及其同事使用 MRI 掃描來追蹤 tau 在四種類型的阿爾茨海默病患者大腦中的擴散：遺忘(28 名患者);行為/執行障礙(15 名患者);后皮質萎縮(19 名患者)和低開放變異原發性進行性失語(11 名患者)。作為比較，該團隊還對 131 名認知正常的年齡匹配的對照組進行了 MRI 掃描。

科學家們將阿爾茨海默病的每種表型與特定的 tau 聚集模式聯系起來，并發現 tau“種子”經常出現在充當連接樞紐的大腦區域中。

Tau 實際上是代表微管蛋白相關單元的首字母縮寫詞。這些蛋白質中有大約六種蛋白質家族，在健康時，它們都具有維持微管穩定性的作用，微管是堅韌的聚合物，形狀像管子。微管構成了健康細胞的結構，細胞生物學家稱之為細胞骨架。Tau在神經元中含量豐富，大腦的大腦皮層濃度最高。

但 Therriault 及其同事利用 tau(有毒 tau)異常蛋白質的陰暗面，這些蛋白質存在于各種神經炎癥性腦疾病中，包括阿爾茨海默氏癥、其他形式的癡呆癥和帕金森氏癥。

“每種阿爾茨海默病表型都與獨特的網絡特異性 tau 聚集模式相關，其中 tau 聚集集中在大腦網絡中心。在所有阿爾茨海默病表型中，區域 tau 負荷可以通過人腦的連接模式來預測，”Therriault添加。“此外，連通性更強的區域顯示出相似的縱向 tau 積累率。”

Tau 并不是阿爾茨海默病中唯一的有害蛋白質。許多人都熟悉術語“斑塊和纏結”，作為對定義阿爾茨海默病大腦的病理學的描述。斑塊是指淀粉樣蛋白的膠團;神經原纖維纏結是過度磷酸化的 tau 的聚集體。

盡管關于究竟是淀粉樣蛋白斑塊還是 tau 蛋白纏結引發阿爾茨海默氏癥的激烈爭論已經持續了幾十年，但兩者都沒有被宣布為主要嫌疑人。McGill 的研究使平衡傾向于 tau，這是一種具有朊病毒樣行為的錯誤折疊蛋白質。

朊病毒是一種錯誤折疊的蛋白質，會導致廣泛的破壞性哺乳動物腦部疾病。本月早些時候，諾貝爾獎獲得者神經學家 Stanley Prusiner 預測，阿爾茨海默病最終將被定義為由朊病毒引發的疾病。Prusiner 是加州大學舊金山分校神經退行性疾病研究所所長兼神經學教授，他在紐約州最大的醫療保健系統 Northwell Health 贊助的第五屆年度星座論壇上提出了這一主張。

先前的臨床前研究表明，tau 蛋白可以沿著大腦中的突觸從一個神經元傳播到另一個神經元，類似于朊病毒如何在受感染的哺乳動物的大腦中傳播，例如被所謂的瘋牛病戰勝的牛。

了解 tau 的傳播最終可能會為阿爾茨海默病的新治療方法提供信息。“我們的研究結果對下一代抗 tau 療法的開發具有重要意義，”Therriault 斷言。