想象一下，你可以通過靶向一個微小的基因來治愈癌癥。想象一下，同樣的基因出現(xiàn)在每一種主要癌癥中，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和結(jié)腸癌。想象一下，該基因?qū)τ诮】祷顒硬皇潜匦璧模虼四梢怨羲鴰缀鯖]有或沒有負(fù)面副作用。

癌癥生物學(xué)家 Yibin Kang 花了超過 15 年的時間研究一種鮮為人知但致命的基因，稱為 MTDH，或 metadherin，它以兩種重要的方式導(dǎo)致癌癥——現(xiàn)在他可以通過有針對性的實(shí)驗在小鼠和人體組織中禁用這些基因幾年后可以進(jìn)行人體試驗的治療方法。他的工作出現(xiàn)在今天出版的 Nature Cancer 雜志的兩篇 論文中。

“你找不到比這更好的藥物靶點(diǎn)了：MTDH 對大多數(shù)主要人類癌癥很重要，但對正常細(xì)胞并不重要，而且可以在沒有明顯副作用的情況下消除它，”普林斯頓大學(xué) Warner-Lambert/Parke- 的 Kang 說。戴維斯分子生物學(xué)教授，路德維希癌癥研究所普林斯頓分部的主要研究員之一。

“在我們今天背靠背發(fā)表的兩篇論文中，我們確定了一種化合物，表明它對癌癥有效，并表明它與化學(xué)療法和免疫療法相結(jié)合時非常非常有效，”康說。“盡管轉(zhuǎn)移性癌癥很可怕，但通過弄清楚它們是如何工作的——弄清楚它們對某些關(guān)鍵途徑(如 MTDH)的依賴性——我們可以攻擊它們并使它們易于接受治療。”

多年來，康一直專注于轉(zhuǎn)移——癌癥在體內(nèi)從一個地方擴(kuò)散到另一個地方的能力——因為他知道轉(zhuǎn)移會使癌癥致命。根據(jù)國家癌癥研究所的最新數(shù)據(jù)，雖然 99% 的乳腺癌患者在確診后存活了五年，但如果癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移，只有 29% 的患者可以存活。

“轉(zhuǎn)移性乳腺癌在每年導(dǎo)致超過 40,000 人死亡，患者對標(biāo)準(zhǔn)治療(如化學(xué)療法、靶向療法和免疫療法)反應(yīng)不佳，”康氏實(shí)驗室副研究學(xué)者、第一位兩篇論文的作者。“我們的工作確定了一系列化合物，可以顯著提高轉(zhuǎn)移性??乳腺癌小鼠模型的化療和免疫治療反應(yīng)率。這些化合物具有巨大的治療潛力。”

路德維希癌癥研究所科學(xué)主任 Chi Van Dang 說： “康一斌和他的團(tuán)隊找到了解決癌癥轉(zhuǎn)移挑戰(zhàn)的可能解決方案的關(guān)鍵，癌癥轉(zhuǎn)移是癌癥導(dǎo)致死亡的主要原因。 ” “他的團(tuán)隊還能夠設(shè)計出一種類似藥物的小分子來中和癌癥的這種致命特性。雖然這是在臨床前研究中實(shí)現(xiàn)的，但我個人希望他們的策略有朝一日會改變癌癥患者的生活。”

康也抱有同樣的希望。“雖然許多被診斷患有早期乳腺癌的女性通過手術(shù)和治療基本上可以治愈，但對于某些人來說，可能在 5 年、10 年、15 年、20 年后，她們會復(fù)發(fā)，通常是轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，”康說過。“這是一顆定時炸彈。對于科學(xué)家來說，這是一個謎。為什么有兩名患者患有相同的早期癌癥，但結(jié)果卻大不相同?”

“我們一直在尋找，直到找到鑰匙”

2004 年，也就是康來到普林斯頓大學(xué)的同一年，MTDH 首次被確定為與轉(zhuǎn)移性小鼠乳腺腫瘤有關(guān)的基因。該基因很少受到關(guān)注，直到康的2009 年轟動一時的論文表明，在 30% 至 40% 的乳腺癌患者腫瘤樣本中，MTDH 被擴(kuò)增——這意味著與正常細(xì)胞相比，它產(chǎn)生異常高水平的 MTDH 蛋白，并且它驅(qū)動轉(zhuǎn)移和這些腫瘤的化學(xué)抗性。

這一發(fā)現(xiàn)引起了世界各地媒體的關(guān)注。

“有很多興奮，”康回憶道。“‘哇，我們發(fā)現(xiàn)了一個與患者預(yù)后不良有關(guān)的轉(zhuǎn)移基因!接下來是什么?我們可以瞄準(zhǔn)它嗎?這是個大問題，因為當(dāng)時沒有人知道這個晦澀、鮮為人知的基因是如何工作的。它與任何其他已知的人類蛋白質(zhì)都沒有相似之處。我們不知道它是否對正常生理很重要。”

他的團(tuán)隊的研究仍在繼續(xù)，他們在 2014 年發(fā)表在一系列論文中的下一組突破表明，MTDH對于癌癥的蓬勃發(fā)展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。沒有該基因的冰正常生長，表明它不是正常生活所必需的。至關(guān)重要的是，如果這些小鼠確實(shí)得了乳腺癌，它們的腫瘤就會明顯減少，而且這些腫瘤不會轉(zhuǎn)移。

康的團(tuán)隊很快發(fā)現(xiàn)前列腺癌也是如此，然后是肺癌和結(jié)直腸癌。其他團(tuán)隊證實(shí)了肝癌和許多其他癌癥的類似結(jié)果。

“所以基本上，在大多數(shù)主要的人類癌癥中，這個基因?qū)τ诎┌Y進(jìn)展和所有與癌癥相關(guān)的可怕事情都是必不可少的，但它似乎對正常發(fā)育并不重要，”康說。“沒有這個基因，老鼠可以正常生長、繁殖和生活，所以我們知道這將是一個很好的藥物靶點(diǎn)。”

大約在同一時間，MTDH 的晶體結(jié)構(gòu)顯示該蛋白質(zhì)有兩個手指狀突起，它們緊貼在另一種蛋白質(zhì) SND1 表面的兩個口袋中，“就像兩個手指伸入保齡球的孔中，” 康說. 他們的實(shí)驗表明 MTDH 和 SND1 相互依賴的密切程度。

這讓研究人員對如何解決他們無法正面禁用的 MTDH 有了一個想法：如果他們能破壞與 SND1 的連接，那將抵消 MTDH 的危險影響。他們仔細(xì)研究了小分子篩選中心中的分子，這是一個位于普林斯頓大學(xué)化學(xué)系的化合物庫，直到他們發(fā)現(xiàn)一種分子可以填充兩個深袋中的一個——那些保齡球洞——從而防止蛋白質(zhì)互鎖.

“我們從晶體結(jié)構(gòu)中知道鑰匙孔的形狀是什么，所以我們一直在尋找，直到找到鑰匙，”康說。

康說這聽起來很簡單，但找到合適的化合物是非常具有挑戰(zhàn)性的，沉說。“篩選花了兩年時間沒有??任何進(jìn)展，直到有一天我們看到我們的高通量篩選分析平臺發(fā)生了顯著的信號轉(zhuǎn)變。在那一刻，我們知道這個化合物確實(shí)存在，我們找到了它!”

在確認(rèn) MTDH 將是一個很好的目標(biāo)十多年后，他們終于找到了靈丹妙藥。

因為雖然重要的是要證明出生時沒有 MTDH 的小鼠對癌癥有抵抗力，但這對基因無法改寫的患者沒有幫助。

“2014 年，我們展示了如果你在出生時敲除一個基因會發(fā)生什么，”康說。“這一次，我們表明，在腫瘤已經(jīng)完全發(fā)展成成熟的、威脅生命的癌癥之后，我們可以消除這個基因的功能。我們發(fā)現(xiàn)，無論您使用我們的化合物從基因上還是藥理學(xué)上進(jìn)行，都可以獲得相同的結(jié)果。”

兩種機(jī)制，無副作用

Kang 和他的同事們已經(jīng)證明，MTDH有兩個主要機(jī)制：它可以幫助腫瘤在它們生長或接受化療時經(jīng)常經(jīng)歷的壓力中存活下來，另外它可以抑制來自腫瘤侵入器官的警報聲。

我們的免疫系統(tǒng)是為防御而不是進(jìn)攻而設(shè)計的：如果它不知道細(xì)胞是入侵者或受到攻擊，它就無法提供幫助。MTDH-SND1 二人組抑制了向免疫監(jiān)視系統(tǒng)提供癌細(xì)胞危險信號的途徑。

“現(xiàn)在，有了這種藥物，我們重新激活了警報系統(tǒng)，”康說。隨后，該藥物使腫瘤更容易受到化學(xué)療法和免疫療法的影響。“在正常組織中，健康細(xì)胞通常不會受到壓力或呈現(xiàn)免疫系統(tǒng)可以識別為外來的信號，因此這就是為什么 MTDH 對正常組織不是必需的。從本質(zhì)上講，MTDH 是一種典型的‘癌癥適應(yīng)性基因’，惡性細(xì)胞獨(dú)特地需要它來生存和茁壯成長。”

他繼續(xù)說：“在內(nèi)部，腫瘤細(xì)胞需要 MTDH 才能生存，而在外部，它需要它躲避免疫系統(tǒng)。所以你有一種藥物可以禁用癌細(xì)胞的這兩種重要機(jī)制——生存和逃逸。最重要的是，這種藥物的毒性很小。當(dāng)我們在老鼠身上測試它時，根本沒有任何副作用。這是世界上最好的：兩種攻擊腫瘤的機(jī)制，對正常組織的副作用很少，最重要的是，這不是針對一種特定類型的癌癥，而是針對所有主要類型的癌癥。”

與癌癥研究人員一起播種世界

康知道，要解決各種形式的癌癥，世界需要更多的癌癥研究人員。“我工作的另一個非常令人滿意的部分是看到這些年輕的研究人員成熟并做出自己的貢獻(xiàn)，”康說。“我最近收到一封來自 Dana-Farber 癌癥研究所研究員的電子郵件，他說我的課程是他 10 年前在普林斯頓大學(xué)第一次介紹癌癥生物學(xué)，現(xiàn)在他正在成為一名內(nèi)科科學(xué)家。”

除了參加“癌癥的分子基礎(chǔ)”課程的學(xué)生外，康還培養(yǎng)了源源不斷的本科生、研究生和博士后研究人員，他們作為他的實(shí)驗室小組的一部分進(jìn)行研究。

“我很幸運(yùn)，因為我有一些最優(yōu)秀的學(xué)生，他們通常作為大一或大二的學(xué)生加入實(shí)驗室，而且他們中的許多人都留下了，”他說。“到他們畢業(yè)時，許多人已經(jīng)成為非常稱職的研究人員并發(fā)表了論文。一些從醫(yī)學(xué)預(yù)科開始的人從純醫(yī)學(xué)博士轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)學(xué)博士/博士。因為他們非常喜歡這項研究。”

康總是有幾個項目在進(jìn)行，但自 2005 年以來，他至少有一名高級科學(xué)家——通常至少一名本科生——從事 MTDH。

“這是我們實(shí)驗室中持續(xù)時間最長的持續(xù)發(fā)展項目，”他說。“我在 MTDH 上安排的每一位學(xué)員都是當(dāng)時我實(shí)驗室中最好的學(xué)生或博士后。這個項目就是那么具有挑戰(zhàn)性。”

康將艱苦的實(shí)驗室工作與他在大流行期間進(jìn)行的耐力運(yùn)動進(jìn)行了比較。“研究就像一場馬拉松：它可能很無聊和孤獨(dú)，而且你沒有啦啦隊，除了在比賽期間，”他說。康在 8 月份完成了半程鐵人三項，并于上周參加了亞利桑那州的鐵人三項賽。

“有決心堅持這樣一個項目的學(xué)生往往是最好的學(xué)生，”他說。“他們還從最艱巨的項目中獲得了最好的培訓(xùn)。它得到了回報;幾乎每一個參與這個項目的研究生或博士后現(xiàn)在都成為了一名教員，領(lǐng)導(dǎo)著他們自己的研究團(tuán)隊。”

康說，他指的是沉，他對兩篇論文都做出了“英雄”貢獻(xiàn)。

“敏紅于 2012 年作為來自的訪問研究生來到我的實(shí)驗室。他本來應(yīng)該來半年的，但是他太好了，我讓他再呆半年，然后我邀請他回來做博士后。他蓬勃發(fā)展。他出生在的一個農(nóng)村，現(xiàn)在正在底特律的卡馬諾斯癌癥研究所擔(dān)任首席研究員和教授。他從一個卑微的職位開始——一個訪問學(xué)生——最終在實(shí)驗室里做了最重要的工作。”

康也來自農(nóng)村，來自沿海漁村。“我花了很長時間才來到普林斯頓，”他說。“我發(fā)現(xiàn)移民科學(xué)家愿意冒險，愿意冒險走出他們的舒適區(qū)。”

他說，這種意愿是他研究之旅的關(guān)鍵。“我們承擔(dān)的許多項目都令人興奮但也有風(fēng)險，并且沒有走任何老路。在普林斯頓，我們可以靈活地提出最有創(chuàng)意的想法，然后就去做。”

康既是一個純粹的科學(xué)家，為了熱愛而追求知識，又是一個尋求解決一個非常現(xiàn)實(shí)問題的應(yīng)用科學(xué)家。他說，這使得找到治療 MTDH 的方法在多個層面上都令人滿意。“這個基因?qū)Ω鞣N不同的癌癥都非常重要，通過突變一個氨基酸，我們消除了它的促腫瘤功能。沒有什么比這更純粹了。這項工作是生物化學(xué)和遺傳學(xué)最美麗的形式。”

康和他的團(tuán)隊正在努力優(yōu)化該化合物，以實(shí)現(xiàn)更高的親和力和更低的有效藥物劑量。“我希望我們能夠在兩到三年內(nèi)為人類患者的臨床試驗做好準(zhǔn)備，”他說。“就生物學(xué)而言，我認(rèn)為我們才剛剛開始觸及表面。我預(yù)見到另一個十年的發(fā)現(xiàn)工作，所以，傳奇還在繼續(xù)。”

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