這是曬傷的季節。我們中的許多人都經歷過在陽光下不受保護的時間所帶來的疼痛和脫皮，但我們可能沒有關注這個過程中一個顯著而重要的部分：當受損組織被新組織取代時，皮膚的再生。

即使沒有曬傷，皮膚的外層，也就是表皮，在我們的一生中會不斷地翻轉以替換死亡或受損的細胞。該表皮層為人體提供了必不可少的屏障，可減少水分流失并抵御環境威脅。科學家們正在努力確定控制皮膚表皮再生的分子機制，但仍知之甚少。

現在，西北大學的一個研究小組已經通過一種名為 CDK9 的蛋白質確定了一種分子開關，它在皮膚干細胞分化過程中起著早期和關鍵的作用。這個開關在干細胞中是“關閉的”。當開關打開時，一組特定的基因立即被激活，觸發下游基因調節劑，使皮膚細胞逐漸獲得屏障功能。除了對皮膚再生的基本理解之外，這些發現還有助于提高對癌癥和傷口愈合的理解。

“皮膚干細胞需要不斷做出決定，要么復制更多的自身——這一過程被稱為自我更新——要么將它們的命運轉向分化。這兩個決定之間的微妙平衡對于維持皮膚的完整性及其屏障功能至關重要，” 監督該研究的西北大學干細胞生物學家鮑曉敏說。“我們發現了與干細胞內選定基因組區域結合的開關，準備觸發細胞命運開關，啟動干細胞向分化運動。”

鮑是 溫伯格文理學院分子生物科學助理教授和西北大學范伯格醫學院 皮膚病學助理教授 。她的實驗室研究皮膚干細胞分化過程的基礎生物學。

該 研究最近發表 在《自然通訊》雜志上。

發現交換機

皮膚表皮的完整性依賴于皮膚干細胞亞群不斷自我更新或分化，以補償日常磨損。分化過程涉及 6,000 多個基因的顯著變化，在激活屏障功能基因的同時停止干細胞增殖。

Bao 和她的團隊將基因組學、遺傳學和藥理抑制與人類皮膚模型相結合，發現 CDK9 蛋白的激酶活性開關在決定細胞啟動分化和逐漸獲得組織屏障功能的過程中起著關鍵作用。激酶活性在干細胞狀態下關閉，由激酶直接控制的快速反應基因被抑制。當激酶活性開啟時，快速反應基因被激活，隨后誘導下游效應子，一組可進一步驅動屏障功能基因表達的轉錄因子。

CDK9(細胞周期蛋白依賴性激酶 9)在“轉錄”步驟(將特定 DNA 區域復制到 RNA 的過程)中調節基因表達中發揮著至關重要的作用，然后 RNA 可以作為合成新蛋白質的模板。在干細胞狀態下，CDK9 與 DNA 上的蛋白 AFF1 和 HEXIM1 結合時保持在“關閉”狀態，等待特定的細胞信號，例如蛋白激酶 C 信號的激活。研究人員發現，一旦信號被激活，就足以將 CDK9 從不活躍狀態切換到活躍狀態，從而允許從直接與 CDK9 結合的基因組區域快速合成 RNA。

開關很快。“所有成分都準備好在干細胞深處發揮作用，”鮑說。當干細胞接收到特定的外部信號時，細胞核內的反應非常快，激活的CDK9迅速導致ATF3等快速反應基因在短短一小時內表達出來。ATF3 的表達有效地誘導了幾種下游轉錄因子，從而將細胞命運重新連接到分化。這種基因激活的快速轉換也是建立在 RNA 合成機器與 CDK9 一起在信號被激活之前預先招募到快速反應基因的基礎上的。

“我們正在探索未知，”鮑說。“干細胞調控是維持人體組織完整性的基礎。我們發現了啟動皮膚干細胞向分化的命運轉變的關鍵機制，這是一個完整的再生過程。更多地了解基本的分子機制有助于理解許多不同的人類疾病。”

鮑也是 西北大學羅伯特·H·盧里綜合癌癥中心的成員。

國立衛生研究院(獎勵 R00AR065480 和 R01AR075015)、癌癥協會(研究學者資助 RSG-21-018-01-DDC)和塞爾領導基金等支持了這項研究。作者要感謝 Ali Shilatifard 的小組慷慨分享試劑，尤其是 能夠表征快速分化起始過程的藥理抑制劑。Feinberg的 皮膚生物學和疾病資源中心 (SBDRC) 和 NUseq Core也支持該項目。

論文的標題是“與 AFF1 和 HEXIM1 相關的 CDK9 活性開關控制表皮祖細胞的分化起始”。鮑是通訊作者。IBiS 博士Sarah M. Lloyd Bao實驗室的學生和西北TGS總統獎學金的獲得者，是該論文的第一作者。