Scripps Research的科學家已經全面繪制了細胞內一類關鍵蛋白質如何調節來自細胞表面受體的信號的圖譜。這項研究揭示了，除其他外，人們通常在這些蛋白質中具有變異體，當刺激相同的細胞受體時，它們會導致細胞產生不同的反應-提供了一個合理的解釋，說明人們對相同藥物的反應為何會大相徑庭。

這項發現于10月1日在《細胞》雜志上發表，為更好地了解這些蛋白質(稱為RGS蛋白質)在健康和疾病中扮演的復雜角色奠定了基礎。反過來，這可能會導致針對一系列疾病的新治療方法。

在修復問題之前，您需要了解它們是如何被破壞的以及它們如何正常工作，在這項研究中，這基本上就是我們對這些重要調節蛋白所做的。”

Kirill Martemyanov博士，Scripps Research佛羅里達校區研究高級作者，教授和神經科學系系主任

細胞受體復位按鈕

大約25年前發現的RGS蛋白為稱為G蛋白偶聯受體的大量細胞受體提供了必不可少的“制動”功能。眾所周知，GPCR控制著整個人體細胞上數百種重要功能，并涉及多種疾病，從心臟問題到視力障礙和情緒障礙。因此，GPCR構成了最大的單一藥物靶標類別-超過FDA批準的藥物的三分之一以上通過與GPCR結合并改變其活性來治療疾病。

當GPCR被激素或神經遞質激活時，它們會通過稱為G蛋白的信號攜帶蛋白在宿主細胞內啟動信號級聯反應。RGS(G蛋白信號調節劑)蛋白通過使G蛋白失活，從而關閉該信號級聯來起作用。這種關閉機制將G蛋白信號傳導限制在一個短暫的時間范圍內，并允許細胞重置并接受新的傳入信號。沒有它，GPCR引發的信號會不適當地停留，功能性信號轉為功能異常。

Martemyanov說：“我在職業生涯早期研究的一種情況涉及視網膜光檢測細胞中RGS調控的喪失。” “患有這種情況的患者即使進入黑暗的房間也無法停止感知光線，并且由于缺乏正常的視覺刷新率，因此無法很好地跟蹤運動的物體。很容易想象這會造成多大的破壞。如果您的心臟或大腦中的RGS調節性喪失類似，而定時則非常重要。”

研究人員已經分別評估了一些RGS蛋白，但是在這項新研究中，Martemyanov及其同事辛苦地研究了人類細胞中所有20種RGS蛋白，研究了每種蛋白如何選擇性地識別和調節其G蛋白對應物。通過這樣做，研究人員實質上為GPCR信號如何在細胞中路由創建了路線圖。

研究的第一作者，Martemyanov實驗室的科學家Ikuo Masuho博士說：“對G蛋白亞基的選擇性識別實際上是由每個RGS蛋白中的一些元素完成的，這些元素以類似于條形碼的模式組織。”

在對超過10萬人的基因組進行的分析中，研究人員總體上顯示了RGS條碼區域的突變和常見變異如何破壞RGS蛋白對G蛋白的識別，甚至導致他們識別錯誤的G蛋白。研究小組還展示了一個特定的例子，顯示了與失眠有關的稱為RGS16的RGS蛋白中的突變如何導致其失去對G蛋白的通常識別。

Martemyanov說：“很明顯，RGS條碼區域的遺傳變異有可能破壞正常的GPCR信號傳導，引起疾病或產生更多細微的差異或性狀。” “例如，它可能有助于解釋為什么用相同的靶向GPCR的藥物治療的不同個體的反應常常差異很大。”

Martemyanov和他的團隊發現RGS蛋白的條形碼區域和它們調控的G蛋白在不斷發展。基于對不同物種的分析，他們能夠重建不太精制的“祖先” RGS蛋白。從這些發現中，他們能夠設計出可調節所需G蛋白集合的“設計” RGS蛋白的原理。

相同的原則可以指導針對RGS蛋白的藥物的開發，以產生治療益處，這是GPCR領域正在進行的重大工作。Martemyanov說，將糾正性的新RGS蛋白放入細胞的治療方法可能是另一種途徑。