邁阿密大學米勒醫學院、麥吉爾大學和其他機構的研究人員發現，FGF14 基因中一種隱蔽的遺傳變異，稱為 DNA 串聯重復擴增，導致一種常見形式的遲發性小腦性共濟失調，一種大腦干擾協調運動的障礙。串聯重復擴增僅在 50 種情況下發現，包括弗里德賴希共濟失調和亨廷頓舞蹈病，但研究人員認為它們可以解釋許多其他情況。

該論文“Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia”于 12 月 14 日在線發表在新英格蘭醫學雜志上。這些發現可能會為患有遲發性共濟失調的患者帶來新的診斷和治療方法。

John P. Hussman 人類基因組學研究所聯合主任、首席基因組學官 Stephan Züchner 醫學博士說：“這種形式的共濟失調對生命中的人造成影響的時間相對較晚，而且幾乎沒有治療方法。”米勒醫學院和該研究的共同資深作者。“但現在，我們知道這種疾病是由單個基因引起的，這應該會帶來巨大的治療進展。”

遲發性共濟失調主要集中在特定人群中，包括法裔加拿大人。共同資深作者 Bernard Brais，MDCM，哲學碩士，博士，蒙特利爾麥吉爾大學罕見神經疾病組主任，治療了許多患有這種疾病的患者。他在共濟失調和相關疾病以及魁北克省患者和家屬的研究登記方面的專業知識是該研究成功的基礎。

在 FGF14 基因中發現了遲發性共濟失調擴張，該基因與細胞生長、組織修復和其他任務有關。雖然對該基因進行了深入研究，但沒有人見過這些重復擴增，這主要是因為 RNA 在細胞中的處理方式。

RNA可以分為兩類：外顯子和內含子。蛋白質的外顯子代碼;內含子在外顯子之間包含非編碼 RNA。由于內含子是從編碼 RNA 鏈中剪接出來的，因此很難確定內含子序列(例如 FGF14 的重復擴增)如何影響蛋白質生產。

在這項研究中，邁阿密和蒙特利爾的團隊對來自法裔加拿大人、德國人、澳大利亞人和印度人家庭的完整基因組進行了測序，應用一種新的、先進的計算機算法來識別重復擴展。Matt Danzi 博士是 Züchner 博士實驗室的副科學家，也是該論文的共同主要作者，他發現了患者基因組中的關鍵異常。共同主要作者、麥吉爾大學研究員 David Pellerin 醫學博士證實并描述了患者體內這些不尋常的非蛋白質編碼重復擴增。

Züchner 博士和他的團隊在解決罕見神經系統疾病的遺傳謎團方面贏得了廣泛的聲譽。在這種情況下，他們可以及早使用先進的軟件工具，并準備了獨特的健康對照數據庫，使他們能夠提高短讀基因組測序的能力，以識別隱藏的內含子變異。后來，邁阿密和蒙特利爾團隊使用長讀長測序來證實他們的發現。接下來的步驟之一是了解這些擴展如何破壞 FGF14。

“據我們所知，這些重復性擴增只會讓基因難以以正常水平表達，”Danzi 博士說。“受影響的 DNA 和 RNA 變得比平常大得多，并干擾正常的 RNA 加工。細胞最終得到的蛋白質比它們需要的少得多。”

這些發現已經引發了一系列圍繞 FGF14 和遲發性共濟失調的活動。確定該病癥的遺傳驅動因素將為科學家和臨床醫生提供診斷更多患者的重要工具。目前的努力已經發現了 500 多個具有變異的家庭，后續研究可能會使這個數字超過一千個。FGF14 的重復擴增可能被證明是遲發性共濟失調的最??常見形式。

此外，識別一個基因的異常意味著研究人員可以開始開發新的診斷測試、動物模型，并最終開發治療方法來對抗它。正在開發的針對 Friedreich 共濟失調的治療方法可用于治療 FGF14 擴增的患者。患者也可能受益于一種名為 4-氨基吡啶的藥物，該藥物已被用于治療其他神經系統疾病。