馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的研究人員解決了一個長期困擾著科學家的謎團：女性人體和所有其他哺乳動物的身體如何決定每個細胞中攜帶的兩個X染色體中的哪個應該是活躍的，哪個應該是沉默的?

在發(fā)表于《自然細胞生物學》上的一項突破性研究中，MGH小組發(fā)現(xiàn)了關鍵酶在稱為X染色體失活(XCI)的現(xiàn)象中的作用，這對于正常女性發(fā)育至關重要，也為稱為X的遺傳疾病奠定了基礎連鎖疾病(如雷特綜合癥)的發(fā)生。

半個多世紀以來，科學家們知道雌性哺乳動物在胚胎形成過程中會經(jīng)歷XCI。雌性有兩個X染色體副本，每個都有許多基因。

在兩個X染色體上都表達了基因會對細胞產(chǎn)生毒性，就像兩個X染色體都被滅活一樣。為了避免這些命運，雌性進化出了使一種染色體失活或使其沉默的機制。

多年來，研究人員在了解XCI的發(fā)生方式方面取得了長足的進步。MGH分子生物學系的珍妮·李(Jeannie Lee，MD)博士領導的一個團隊在2006年報告說，在胚胎發(fā)育過程中，兩個X染色體短暫地成對或成對出現(xiàn)。

從那以后，她和她的同事發(fā)現(xiàn)了確鑿的證據(jù)，表明配對對于決定哪個X染色體失活是必要的。《自然細胞生物學》論文的資深作者李說：“但是直到現(xiàn)在，還沒有人知道一個X染色體對另一個在說什么。”

為了找到答案，Lee和她的同事們不得不開發(fā)復雜的分子工具，使他們能夠研究XCI中涉及的關鍵蛋白質(zhì)，而這些蛋白質(zhì)以前很難測量。已經(jīng)知道，在配對之前，兩個X染色體都是相同的或“對稱的”，這意味著它們表達相同的基因。

重要的是，兩者都表達一種稱為Xist的非編碼RNA形式，它在滅活X染色體中起著至關重要的作用。但是，兩個X染色體也都表達另一種形式的RNA，即Tsix，它阻止Xist并阻止XCI。

Lee和她的團隊在《自然細胞生物學》論文中證明，一種名為DCP1A的酶隨機選擇一個X染色體與之結(jié)合，這樣做會切斷或“脫蓋” Tsix的保護套，使RNA不穩(wěn)定。但是，由于DCP1A的數(shù)量很少，因此僅足以結(jié)合一個X染色體。Lee說：“ DCP1A觸發(fā)了啟動X染色體滅活的整個級聯(lián)的開關。”

結(jié)果，一種叫做CTCF的蛋白質(zhì)(在配對過程中將X染色體保持在一起的“膠水”)與不穩(wěn)定的Tsix RNA結(jié)合并導致其永久關閉。然后Xist能夠完成該X染色體的沉默。

DCP1A允許兩個X染色體進行致命的“對話”，并指出，在許多其他情況下，人體必須選擇表達哪個基因拷貝才能維持健康狀態(tài)。“這項發(fā)現(xiàn)將幫助科學家了解細胞中其他分子的對話方式。”

馬薩諸塞州總醫(yī)院分子生物學教授珍妮·李，醫(yī)學博士，主任

MGH分子生物學系的珍妮·李(Jeannie Lee)博士是哈佛大學李氏實驗室的主任和遺傳學教授。