西北醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，晚期前列腺腫瘤中升高的 PALI1 介導(dǎo)了兩種主要的表觀遺傳沉默機(jī)制之間的串?dāng)_，這表明雙重表觀遺傳抑制可能是一種有效的治療策略，根據(jù)發(fā)表在Molecular Cell上的研究結(jié)果。

“我們發(fā)現(xiàn) PALI1 在橋接和利用兩種主要的表觀遺傳沉默機(jī)制以抑制基因和促進(jìn)腫瘤方面的關(guān)鍵作用，強(qiáng)烈主張聯(lián)合使用它們各自的藥理學(xué)抑制劑，”血液學(xué)系醫(yī)學(xué)教授 Jindan Yu 博士說(shuō)。和腫瘤學(xué)和該研究的資深作者。

許多癌癥的一個(gè)顯著特征是由去分化引起的不受控制的生長(zhǎng)，當(dāng)分化的細(xì)胞忘記它們的身份并重新獲得譜系可塑性時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。在之前的工作中，PALI1 已被確定為 Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) 的輔助蛋白，它通過(guò)沉默細(xì)胞分化所必需的基因來(lái)維持干細(xì)胞的多能性。

PRC2 的核心亞基是晚期前列腺癌中上調(diào)最強(qiáng)烈的基因之一。雖然目前已知幾個(gè) PRC2 基因在晚期前列腺癌中上調(diào)，但尚未完全了解新發(fā)現(xiàn)的 PRC2 輔助蛋白 PALI1 的作用。

在當(dāng)前的研究中，研究人員使用共免疫沉淀和全基因組定位分析來(lái)鑒定轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞中的新型蛋白質(zhì)相互作用和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合機(jī)制，并使用異種移植模型研究晚期前列腺癌腫瘤中的基因功能。

他們發(fā)現(xiàn)，不僅 PALI1 被上調(diào)，而且該蛋白還與 JARID2 蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 PRC2，并直接與 G9A蛋白相互作用，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖和侵襲。

值得注意的是，PALI1 橋接了 PRC2 和 G9A 蛋白之間的獨(dú)特相互作用，這兩種蛋白都在一組稱為 G9A-PALI1-SUZ12 (GPS) 的基因的表觀遺傳沉默中發(fā)揮作用，這些基因參與細(xì)胞分化并在腫瘤發(fā)生過(guò)程中受到抑制。

“因此，PALI1 強(qiáng)烈抑制分化基因，誘導(dǎo)癌細(xì)胞干細(xì)胞并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，”于說(shuō)，他也是西北大學(xué)生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)教授以及羅伯特 H. 盧里綜合癌癥中心的成員。

Yu 說(shuō)，GPS 基因的丟失與不良的臨床結(jié)果有關(guān)，使用互補(bǔ)抑制劑靶向 PRC2 和 G9A 可能具有治療潛力。

“幸運(yùn)的是，可以通過(guò)使用各自的抑制劑同時(shí)靶向 PRC2 和 G9A 來(lái)挽救 GPS，這種治療方法可能會(huì)使大量晚期前列腺癌患者受益，”Yu 說(shuō)。

展望未來(lái)，Yu 說(shuō)她的團(tuán)隊(duì)旨在描述 PALI1 在前列腺癌和其他癌癥類型中的其他關(guān)鍵功能，她說(shuō)這些發(fā)現(xiàn)可以推動(dòng)從工作臺(tái)到床邊的轉(zhuǎn)化。

“我們的研究是第一個(gè)深入研究 PALI1 在癌癥中的作用的研究。我們也是最早在人類環(huán)境中研究 PALI1 的研究之一，因?yàn)閷?duì) PALI1 的有限研究主要集中在小鼠胚胎干細(xì)胞上，”Yu 說(shuō)。“我們開(kāi)發(fā)了用于人類 PALI1基因和蛋白質(zhì)的試劑，這將有助于研究 PALI1 在各種人類疾病中的作用。”