西北醫學研究發現，晚期前列腺腫瘤中升高的 PALI1 介導了兩種主要的表觀遺傳沉默機制之間的串擾，這表明雙重表觀遺傳抑制可能是一種有效的治療策略，根據發表在Molecular Cell上的研究結果。

“我們發現 PALI1 在橋接和利用兩種主要的表觀遺傳沉默機制以抑制基因和促進腫瘤方面的關鍵作用，強烈主張聯合使用它們各自的藥理學抑制劑，”血液學系醫學教授 Jindan Yu 博士說。和腫瘤學和該研究的資深作者。

許多癌癥的一個顯著特征是由去分化引起的不受控制的生長，當分化的細胞忘記它們的身份并重新獲得譜系可塑性時，就會發生這種情況。在之前的工作中，PALI1 已被確定為 Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) 的輔助蛋白，它通過沉默細胞分化所必需的基因來維持干細胞的多能性。

PRC2 的核心亞基是晚期前列腺癌中上調最強烈的基因之一。雖然目前已知幾個 PRC2 基因在晚期前列腺癌中上調，但尚未完全了解新發現的 PRC2 輔助蛋白 PALI1 的作用。

在當前的研究中，研究人員使用共免疫沉淀和全基因組定位分析來鑒定轉移性前列腺癌細胞中的新型蛋白質相互作用和細胞內蛋白質結合機制，并使用異種移植模型研究晚期前列腺癌腫瘤中的基因功能。

他們發現，不僅 PALI1 被上調，而且該蛋白還與 JARID2 蛋白競爭結合 PRC2，并直接與 G9A蛋白相互作用，從而驅動細胞增殖和侵襲。

值得注意的是，PALI1 橋接了 PRC2 和 G9A 蛋白之間的獨特相互作用，這兩種蛋白都在一組稱為 G9A-PALI1-SUZ12 (GPS) 的基因的表觀遺傳沉默中發揮作用，這些基因參與細胞分化并在腫瘤發生過程中受到抑制。

“因此，PALI1 強烈抑制分化基因，誘導癌細胞干細胞并促進腫瘤生長，”于說，他也是西北大學生物化學和分子遺傳學教授以及羅伯特 H. 盧里綜合癌癥中心的成員。

Yu 說，GPS 基因的丟失與不良的臨床結果有關，使用互補抑制劑靶向 PRC2 和 G9A 可能具有治療潛力。

“幸運的是，可以通過使用各自的抑制劑同時靶向 PRC2 和 G9A 來挽救 GPS，這種治療方法可能會使大量晚期前列腺癌患者受益，”Yu 說。

展望未來，Yu 說她的團隊旨在描述 PALI1 在前列腺癌和其他癌癥類型中的其他關鍵功能，她說這些發現可以推動從工作臺到床邊的轉化。

“我們的研究是第一個深入研究 PALI1 在癌癥中的作用的研究。我們也是最早在人類環境中研究 PALI1 的研究之一，因為對 PALI1 的有限研究主要集中在小鼠胚胎干細胞上，”Yu 說。“我們開發了用于人類 PALI1基因和蛋白質的試劑，這將有助于研究 PALI1 在各種人類疾病中的作用。”

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