RNA干擾是一種基因調節機制，其中特定基因的表達被內源性microRNA或小干擾RNA(siRNA)下調。盡管siRNA具有廣泛的基因沉默治療潛力，但其不穩定性是開發基于siRNA的藥物的困難之一。為了提高其穩定性，大多數已開發的基于siRNA的藥物的核苷酸或磷酸二酯鍵均經過化學修飾。但是，化學修飾不是穩定siRNA的理想策略，因為廣泛的修飾可能會中斷siRNA的基因沉默活性，并誘導細胞毒性。

siRNA由21-23個堿基的寡核苷酸雙鏈體組成，并形成A型螺旋結構，其中主要凹槽具有高度負電勢，因此可以與主要凹槽結合的陽離子分子有望穩定RNA雙鏈體并保護其免于裂解在體液中。基于這一想法，東京理科大學的有機化學家最近合成了一種人工陽離子寡糖寡二氨基半乳糖4聚體(ODAGal4)，該寡聚體可以優先結合RNA雙鏈體的主要凹槽以實現siRNA穩定化(Iwata，RI。等.Org。 。BIOMOL化學HTTPS：/ / 。DOI組織/ 10 1039 / c6ob02690g(2017))。

現在，東京都市醫學科學研究所的Atsushi Irie和他的同事與東京科學大學的團隊合作，開發了一種新的策略，該策略使用ODAGal4結合硫代磷酸酯修飾的RNA來穩定siRNA。在9月9日在線發表在《科學報告》上的研究中，研究人員證明ODAGal4可以在體外增強siRNA的生物學和熱穩定性。

研究人員表明，ODAGal4具有穩定siRNA的幾個獨特特征。首先，ODAGal4可以提高各種siRNA的穩定性，而與核苷酸序列無關，因為ODAGal4與RNA雙鏈體的磷酸二酯鍵結合，但不與核苷酸的核堿基結合。此外，重要的是，ODAGal4不會損害任何siRNA的基因沉默活性。ODAGal4的這一特征與已知化學修飾的特征形成鮮明對比，后者可能會中斷siRNA的基因沉默活性。因此，ODAGal4具有穩定siRNA的巨大潛力，可廣泛應用于各種基于siRNA的藥物。

其次，通過對siRNA進行化學修飾進一步增強了ODAGal4對siRNA穩定的作用。尤其是，ODAGal4顯著提高了具有硫代磷酸酯鍵的RNA的穩定性。siRNA穩定性的這種改進優于其他化學修飾(例如2'-O-甲基，鎖定的核酸和2'-脫氧-2'-氟核苷酸)觀察到的結果，表明ODAGal4與硫代磷酸酯修飾結合對于穩定的siRNA。

最后，ODAGal4的另一個顯著特性是它對RNA雙鏈體的結合特異性。ODAGal4結合A型RNA螺旋，但不結合B型DNA螺旋，也不結合單鏈RNA / DNA。盡管已經開發了由陽離子聚合物組成的各種基因遞送系統來穩定核苷酸，但是并未設計聚合物的分子結構以特異性結合核苷酸。

聚合物與核苷酸的結合依賴于它們之間的離子相互作用，因此，由于聚合物與其他生物分子的非特異性結合，聚陽離子復合物易于誘導細胞毒性。與之形成鮮明對比的是，ODAGal4因其對RNA雙鏈體的高親和力受限制的結合而逃脫了引起細胞毒性的危險。

我們的目標是將ODAGal4應用于基于siRNA的藥物。盡管我們應該研究體內實驗來證實和擴大我們的發現，但我們強調，ODAGal4具有改善siRNA穩定性的巨大優勢，并有可能在未來的應用中減少基于siRNA的藥物的總劑量和給藥頻率。”

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