PennMedicine 艾布拉姆森癌癥中心的研究人員表明，一種小分子抑制劑可以攻擊難以靶向的致癌基因突變 KRAS，這種突變存在于近 30% 的人類腫瘤中，在胰腺癌的臨床前模型中成功縮小了腫瘤或阻止了癌癥的生長，表明該藥物是臨床試驗的有力候選者。該研究今天發(fā)表在Cancer Discovery上。

“這項研究的結(jié)果與我們之前在胰腺癌中看到的任何結(jié)果形成鮮明對比，”共同通訊的資深作者 Ben Stanger 博士說，他是佩雷爾曼學院癌癥研究的 Hanna Wise 教授。賓夕法尼亞大學醫(yī)學博士和賓夕法尼亞胰腺癌研究中心主任。“即使在這種癌癥類型的臨床前研究模型中，過去十年內(nèi)測試的大多數(shù)藥物——包括新型免疫療法——的影響也有限。”

胰腺癌患者的總體預后較差，五年生存率為 11%，且治療選擇有限。近 90% 的胰腺癌是由 KRAS 基因突變驅(qū)動的，KRAS 基因是癌癥類型中最常見的致癌基因。去年，第一個針對 KRAS 的靶向治療被批準用于具有 KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌，但只有 2% 的胰腺癌表達這種類型的突變。大約 36% 的具有 KRAS 突變的胰腺癌是 KRAS G12D 突變體。

本研究中使用的小分子抑制劑 MRTX1133(由 Mirati Therapeutics 開發(fā))專門針對 KRAS G12D，正如該公司上個月在Nature Medicine上首次報道的那樣。賓夕法尼亞大學的研究現(xiàn)在表明，KRAS 抑制劑不僅直接靶向癌細胞，而且出乎意料地與免疫系統(tǒng)合作，對治療產(chǎn)生持久的反應，這很重要，因為癌癥最終會找到逃避大多數(shù)靶向治療的方法。

“我們從 KRAS G12C 研究和其他靶向治療研究中得知，耐藥性將會發(fā)生，”Stanger 說。“甚至在我們進行臨床試驗之前，我們就在考慮如何組合藥物以使腫瘤不會復發(fā)。我們的研究結(jié)果提供的證據(jù)表明免疫療法可以與 KRAS G12D 抑制劑一起使用。”

研究人員能夠評估 MRTX1133 對免疫系統(tǒng)的影響，因為研究中使用的模型類型允許腫瘤在植入健康小鼠后自發(fā)進化，從而可以辨別藥物對周圍腫瘤微環(huán)境的影響( TME)。

免疫活性 KPC 模型由 Penn Medicine 近 20 年前開發(fā)，是全球用于評估胰腺導管腺癌 (PDAC) 潛在療法的金標準。PDAC 以具有特別密集的 TME 而聞名，這有助于抵抗治療。

研究小組發(fā)現(xiàn)，該藥物促使 TME 中的 T 細胞增加，從而提高了對 MRTX1133 的反應深度和持續(xù)時間。研究中觀察到的所有完全緩解都伴隨著 T 細胞介導的抗腫瘤免疫。在沒有 T 細胞的小鼠中，MRTX1133 的作用是短暫的，腫瘤生長得更快。這些結(jié)果表明，MRTX1133 可以與免疫療法相結(jié)合，以改善對治療的長期反應并防止癌癥復發(fā)。

“經(jīng)過多年為胰腺癌患者尋找急需的新方法的工作，令人興奮的是出現(xiàn)了一類新的藥物，”共同通訊作者、醫(yī)學博士、哲學博士、艾布拉姆森癌癥中心主任羅伯特馮德海德說。中心和 Perelman 醫(yī)學院的 John H. Glick Abramson 癌癥中心教授，他們的實驗室成員與 Stanger 實驗室的成員在一個專注的合作團隊中進行了這項研究。

“我們樂觀地認為 KRAS G12D 抑制劑將很快進入臨床試驗。KRAS 正在投降，現(xiàn)在我們知道免疫系統(tǒng)可以看到它。”